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丹參藥理作用研究進展


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    1. 丹參藥理作用研究進展

丹參藥理作用研究進展

丹參為唇形科植物丹參的干燥根及根莖,主產于安徽、江蘇、山東、河北、四川等省,栽培或野生。一般秋季采挖,除去莖葉、泥沙、須根,曬干。

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丹參

丹參為唇形科植物丹參的干燥根及根莖,主產于安徽、江蘇、山東、河北、四川等省,栽培或野生。一般秋季采挖,除去莖葉、泥沙、須根,曬干。
丹參味苦,性寒。有活血祛瘀、消腫止痛、養血安神的功效。用于月經不調、痛經、經閉、產后瘀阻、胸腹或肢體瘀血疼痛。癰腫瘡毒、心煩失眠。不宜與藜蘆同用。由于其重要的藥用價值和廣泛的藥理作用,丹參越來越引起人們的關注。
丹參的主要成分是含結晶性菲醌類化合物:丹參酮I、丹參酮IIA、丹參酮IIB、隱丹參酮、羥基丹參酮等,其中隱丹參酮是抗菌的主要有效成分。其水溶性成分中分得原兒茶醛、丹參酸甲、乙、丙等,這些事多年來國內外學者廣泛研究深入探討的對象,此外還有黃酮類等等。本文就近年來國內外對丹參主要藥理作用的研究成果作一概述。
1.丹參的藥理作用
1.1對腦缺血的保護作用
研究表明,丹參可降低沙土鼠和大鼠缺血性腦卒中的發
病率和死亡率,減輕缺血后引起的腦水腫。還可降低腦組織TXB2、P物質及拮抗LDL(低密度脂蛋白)的過氧化作用。在缺血再灌注模型中可使c-fos基因表達上調以及內皮素(ET)基因表達下調,降低腦NO及脂質過氧化,此外,丹參還可以使成纖維細胞生長因子(BFGF)樣的免疫反應增強,具有加強營養及修復作用。用三氯化鐵局部涂抹損傷血管,形成大鼠大腦中動脈的血栓模型,觀察乙酰丹酚酸A對大腦中動脈血栓所致局部腦缺血的預防作用,可見乙酰丹酚酸A靜注可顯著抑制大腦中動脈內血栓的形成,降低大鼠腦梗死的范圍,改善行為障礙。提示乙酰丹酚酸A可能通過抑制腦血栓形成,從而減輕血栓形成所致的局部腦缺血損失。
1.2對心臟的保護作用
1.2.1改善冠脈循環
通過實驗表明,丹參注射液能張豚鼠及家兔的離體心臟同樣亦有增加冠脈流量的作用。對實驗性急性心肌梗死的犬和貓、離體貓、豬的冠狀動脈,恒速灌注丹參水溶單體β-3,4-二羥基乳酸(丹參素)能明顯擴張冠狀動脈,使冠狀血流量明顯增加,促進側支循環而不增加心室做功和心肌耗氧量。并能對抗嗎啡,心得安的收縮效應。用冠狀動脈樹鑄法,從組織形態學上觀察冠脈側支循環,發現靜注丹參酮IIA磺酸鈉后,對冠狀動脈結扎5小時后的心肌梗死區的無血供面積明顯縮小或消失。在心臟的缺血區和非缺血區間,側支吻合血管開放,提示其抗心肌缺血機制與增加側支循環對缺血區的血液供應有關。利用膜片鉗技術,在分子水平證實丹參酮IIA對原代培養豬冠脈平滑肌上因ATP敏感的鉀通道(KATP)和鈣激活鉀通道(Kca)均有直接激活作用,這可能也是它們舒張冠脈的重要機制之一。
1.2.2對心肌缺血和心肌梗死的保護
通過研究表明,對垂體后葉素引起的家兔或大鼠急性心肌缺血,丹參煎劑、復方丹參注射液能改善或對抗其心電圖的異常狀況。大鼠腹腔注射丹參水提物,對于結扎冠狀動脈引起的急性心肌缺血有明顯的預防作用,左室心肌缺血面積顯著縮小,由于心肌缺血而提高的心電圖“S-T”段大大低于對照組。丹參酮IIA、復方丹參注射液能明顯地加速冠狀側支吻合血管開放,從而減輕急性期心肌缺血的損失程度,并加速心肌缺血或損傷的恢復,此外心臟組織電鏡觀察到復方丹參組標本的吞噬細胞比較活躍,壞死心肌殘片較少,成纖維細胞分化程度和間質增生程度均較明顯,毛細血管損失也較少。
靜脈注射鹽酸異丙腎上腺素導致兔心肌壞死,使循環嗜中性粒細胞呈被激活狀態,丹參酮腹腔注射能明顯抑制嗜中性粒細胞溶酶體酶釋放、吞噬和黏附,且呈量效關系;減少血清及心肌丙二醛(MDA),升高心肌超氧化物歧化酶(SOD)的活性,抑制白細胞向心肌缺血區的浸潤及心肌中PGE2的合成;顯著減少心肌壞死并與嗜中性粒細胞功能顯著正相關。結果表明,丹參酮有防治心肌梗死的作用,其機制可能是抑制嗜中性粒細胞的溶酶體酶釋放、吞噬及黏附。
丹參對缺血和再灌注損失的心肌脂質過氧化和局部血流量也有影響。結扎冠脈動脈左室支造成急性心肌缺血,觀察丹參對心肌缺血和再灌注損傷的組織脂質過氧化物含量和局部血流量變化的影響。結果表明,長時間(60分鐘)缺血區范圍,減輕缺血程度。用ESR波譜自旋標記法觀察在缺血再灌注時,線粒體膜流動性的變化,丹參素具有清除外源性黃嘌呤—黃嘌呤氧化酶水溶體系產生的超氧陰離子的作用,阻止氧自由基引發的膜脂質過氧化,從而保護心肌線粒體膜不受損傷。采用家兔心肌缺血再灌注模型,缺血再灌注前給予丹參酮IIA磺酸鈉,能顯著降低心肌中MDA的生成和減少心肌血清肌酸激酶(CK)的釋放。用化學發光法顯示丹參酮IIA磺酸鈉對超氧離子自由基、羥自由基和過氧化氫有清除作用。由此推測丹參酮IIA磺酸鈉直接清除氧自由基是防治心肌缺血再灌注損傷的機制之一。
丹參抗心肌缺血的作用環節可能包括:①擴張冠脈,增加心肌血氧供應;②減慢心率,抑制心肌收縮力,降低心肌耗氧量,擴張外周血管,減輕心臟負荷;③抗自由基、抗脂質過氧化,保護心肌。
1.3改善微循環
對實驗性家兔外周微循環障礙的病理模型,丹參注射液可使微循環血流顯著加快,毛細血管網開放數目增多,血液流態得到改善,表現為血細胞有不同程度的分聚現象,血液流動由粒狀或斷線狀變為正常。微循環障礙兔靜脈注射不同劑量丹參注射液和丹參素,兩者均能增加微循環障礙眼球和腸系膜微血管的交點數,有利于增加局部組織微循環的血液灌注及側支循環的建立。在相同的家兔微循環障礙模型及小鼠腸系膜微循環障礙模型實驗中,給丹參素后可明顯增加家兔球結膜毛細血管數,降低兔血漿乳酸含量,并見到丹參素能擴張小鼠處于收縮狀態的腸系膜微動脈,加速血液流速,促進側支循環的建立,使微循環功能恢復。提示丹參之所以具有活血化瘀作用,其機制之一是改善微循環。
此外,丹參還可以增加全血和紅細胞2,3-二磷酸甘油(2,3-DPG)含量,明顯改善缺氧動物的氧分壓和血氧飽和度。掃描電子顯微鏡觀察證明,丹參酮IIA磺酸鈉可使在部分體外循環中的犬紅細胞保持正常形態。
1.4對血液的影響
1.4.1改善血液流變性
丹參可使冠心病、急性心肌梗死、肺心病、陳舊性心肌梗死等患者的血液黏稠度明顯降低,其他指標如紅細胞電泳時間、血細胞比容、纖維蛋白原等指標均有不同程度改善。
1.4.2抑制凝血、激活纖溶
丹參可作用于多種凝血因子有抗血液凝固作用。丹參對凝血酶時間的影響,提示丹參主要作用于血液凝固的第三階段。副凝固試驗和葡萄球菌聚集實驗(纖維蛋白原裂解產物),反映丹參能強有力地使纖維蛋白原裂解為FDP,血漿醋酸纖維薄膜電泳證明丹參促進纖維蛋白原溶解。從丹參對纖維蛋白原溶解的實驗觀察,提示丹參促進纖溶的作用可能是通過激活纖溶酶原—纖溶酶系統的作用而達到的。亦有實驗發現:丹參注射液能促進牛內皮細胞分泌纖溶酶原激活物(PA),促進PGI2的產生,降低其抑制物(PAI)的活性,丹參還能增加牛內皮細胞膜表面血栓調節蛋白的活性。
1.4.3抑制血小板功能和抗血栓形成
實驗表明,正常家兔在注射丹參后,可抑制血小板功能、抑制凝血功能、促進纖溶活性。丹參的水溶性成分中只有丹參素具有明顯的抗血栓形成,抗血小板聚集及促進纖維蛋白(原)降解等作用。大鼠和小鼠注丹參酮IIA磺酸鈉,可使體外血栓形成時間延長,血栓長度縮短,血栓干重和濕重減輕,血小板黏附及聚集功能降低,復鈣時間、凝血酶原時間和白陶土部分凝血活酶時間呈明顯抑制。丹參酮IIA磺酸鈉抑制血小板黏附、聚集及血栓形成的作用可能與其抑制肌動球蛋白中肌動蛋白激活的Mg2+-ATP酶活性有關,丹參酮IIA磺酸鈉對此酶有非競爭性作用。乙酰丹酚酸對ADP、膠原、AA和凝血酶誘導的大鼠和兔血小板聚集有明顯抑制作用。且持續時間達2小時以上。此外,在抑制血小板聚集的同時,乙酰丹酚酸對膠原誘導的血小板5-HT(5-羥色胺)釋放也有顯著抑制作用。
1.4.4穩定紅細胞膜
丹參能增加急性缺氧大鼠全血和紅細胞2,3-DGP的含量,從而有利于紅細胞的收縮蛋白對細胞的雙凹穩定性、形態可塑性、耐久性和堅韌性的維持。大鼠溶血試驗表明,丹參酮IIA磺酸鈉的穩定紅細胞膜抗溶血作用和抑制鈣調蛋白(CaM)功能有相關性。丹參酮IIA磺酸鈉還有保護蛋白變性的作用。并提高紅細胞膜的機械強度,從而發揮保護紅細胞作用。
1.5抗肝纖維化
丹參酚酸B對肝臟疾病有抗肝纖維化作用。肝星狀細胞(HSC)的活化是肝纖維化發生、發展的中心環節,轉化生長因子-β1(TGF-β1)是重要的促進HSC活化的細胞因子。肝貯脂細胞(FSC)是一種肝臟實質細胞,在病理條件下被激活后大量增生,同時產生細胞外基質(ECM)的能力增生十倍,因此,FSC在肝纖維化形成過程中也起到重要作用。丹參酚酸B能抑制TGF-β1的HSC胞內信號轉導及其受體蛋白的表達,從而拮抗TGF-β1的促HSC活化,并能抑制活化FSC增生,抑制FSC生成細胞外基質而減少膠原纖維在肝內的沉積。此為丹參酚酸B抗肝纖維化的可能機制。
1.6降血脂和抗動脈粥樣硬化
對動脈粥樣硬化的家兔,丹參煎劑可降低血和肝中的三酰甘油并能降低兔主動脈內膜的通透性。對實驗性動脈粥樣硬化,丹參可降低主動脈粥樣硬化面積及主動脈壁的膽固醇含量。丹參素還具有抗脂蛋白氧化作用,可使氧化蛋白電泳遷移率明顯減慢,氧化脂蛋白中脂質過氧化物含量明顯減少,以及氧化脂蛋白對細胞的毒性作用明顯減弱。動脈中膜平滑肌細胞(SMC)向內膜移動和過度增殖是動脈粥樣硬化(AS)和冠狀動脈成形術后再狹窄形成的主要機制。丹參注射液可抑制SMC的增殖及其對3H-TdR的攝取,為丹參用于防止AS及冠脈形成術后再狹窄提供了新的藥理學依據。
2不良反應
丹參注射液如應用不當可引起注射部位紅腫、疼痛和全身乏力、嗜睡、頭痛、呃逆等;還可出現過敏性藥疹、丘疹樣蕁麻疹,甚至過敏性休克,偶見月經過多、ALT升高。
3丹參的開發價值與應用前景
采用現代藥理學方法研究中藥,丹參可以認為是一個典型的范例。總結對丹參研究的資料可以發現,丹參研究的資料不僅數量多、范圍廣、而且內容豐富,從植物生態到制劑產品、從飲片煎液到化學成分、從基礎研究到臨床研究、從單體化合物、組分部位和丹參單味到復方制劑,無所不包。綜合起來,可謂是一部內容豐富的藥學專著。
對于藥物作用機制的認識是沒有止境的,隨著科學的發展,這種認識將不斷深入。但對于丹參的研究而言,這種不斷的進步和深入還有更重要的意義,就是將傳統醫藥學理論與現代醫學理論相結合。
丹參,在我國應用了數千年的一味草藥,不僅是我們需要努力為之進行科學研究的課題,而且也是能夠造福人類的重要物質,其內涵之豐富、作用之復雜、物質之樸素,是值得研究的瑰寶。
眾所周知,單身具有多方面的作用,目前丹參的片劑、丸劑、注射用藥已經廣泛的應用于臨床,并且取得了較好的療效。但仍需對其成分進行廣泛的研究,綜合各種藥效作用考慮,開發新制劑以適應各種疾病的需要,使其臨床應用更合理、更有效。
參考文獻:
1.沈映君主編《中藥藥理學專論》,北京市:人民衛生出版社,2009.07,203-205
2.宋光熠主編《中藥藥理學》,北京市:人民衛生出版社,2009.06,96-98
3.張均田,杜冠華主編《丹參藥理學》卷三,北京市:人民衛生出版社,2008,350-352

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